Автореферат равно диссер объединение медицине (14.00.14) возьми тему: Клинико-прогностическая значимость маркеров пролиферативной активности, апоптоза да межклеточной адгезии около плоскоклеточном раке легкого

ДИССЕРТАЦИЯ
АВТОРЕФЕРАТ
Соболева, Юла Вадимовна музей мостов 0009 г.
Ученая ординар
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
04.00.14

Автореферат диссертации в соответствии с медицине в тему Клинико-прогностическая значимость маркеров пролиферативной активности, апоптоза равно межклеточной адгезии возле плоскоклеточном раке легкого

На правах рукописи

Соболева Иулия Вадимовна

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ МАРКЕРОВ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ, АПОПТОЗА И МЕЖКЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ ПРИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО

04.00.14 - онкология

04.00.15 - патологическая антропотомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации в борьба ученой степени кандидата медицинских наук

п 0 */.... .'.иЗ

Хабаровск-2009

003471029

Работа выполнена на Институте повышения квалификации специалистов здравоохранения МЗ Хабаровского края, г. Хабаровск.

Научные руководители:

д.м.н., звание Коваленко Таля Леонидович, д.м.н., учитель Коган Женюра Александровна.

Официальные оппоненты:

ученый медицинских наук, знаток Д.Е. Мацко, врач медицинских наук О.В. Пикин.

Ведущее учреждение: ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова», Санкт-Петербург.

Защита состоится « .в V часов

в заседании Диссертационного совета (Д.208.052.01) ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий» 097758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 08.

С диссертацией позволено получить понятие во библиотеке ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий». Электронный проект автореферата находится получай сайте www.niioncologii.ru

Автореферат разослан « ^» _20(1^ г.

Ученый мирза Диссертационного совета

медик медицинских наук Е.В. Бахидзе

Цель работы

Определить клинико-прогностическое авторитет иммуногистохимических маркеров пролиферации, апоптоза равно межклеточной адгезии быть плоскоклеточном раке легкого.

Задачи исследования:

0. Изучить экспрессию иммуногистохимических маркеров пролиферации, апоптоза равным образом межклеточной адгезии на плоскоклеточном раке легкого.

0. Оценить особенности плоскоклеточного гроб легкого, используя иммуногистохимические маркеры пролиферации, апоптоза равным образом межклеточной адгезии бери различных этапах опухолевой прогрессии.

0. Изучить крыша уровней экспрессии иммуногистохимических маркеров от клинико-морфологическими характеристиками плоскоклеточного саркофаг легкого (возрастом, полом, размером опухоли, наличием некроза, состоянием внутригрудных лимфатических узлов, клинико-анатомической формой).

0. Провести разбирание выживаемости больных ПРЛ на зависимости через клинико-анатомических морфологических равно морфогенетических особенностей опухоли равным образом признать достоинства прогностическое роль изучаемых параметров.

0. Выявить возможные биологические различия среди ППРЛ равным образом ЦПРЛ.

0. Изучить реальность использования ИГХ исследований на отделения групп больных не без; неблагоприятным прогнозом, подлежащих дополнительной послеоперационной лекарственной терапии.

Научная непривычность

0. Впервые установлены различия в лоне клинико-анатомическими формами ПРЛ, которые выражаются во следующем:

• при центральном равным образом периферическом раке легкого высота экспрессии маркера р53 различен,

• уровни экспрессии маркеров пролиферативной активности, р53 равно межклеточной адгезии друг друга коррелированы токмо на ЦПРЛ,

• реализация метастатического потенциала около ППРЛ на большей степени связана от повышением пролиферативной активности, а около ЦПРЛ - от мутацией гена супрессора р53.

0. Клинико-анатомическая фасон опухоли является значимым прогностическим фактором близ наличии метастазов во регионарные лимфатические узлы.

Научно-практическая значимость

Маркеры пролиферативной активности, мутации гена супрессора р53 равным образом межклеточной адгезии (Е-кадхерин) являются вспомогательными характеристиками агрессивности опухолевого процесса равным образом могут составлять использованы на качестве дополнительных факторов прогноза из учетом клинико-анатомической формы. Их использование на клинической практике позволяет стратифицировать больных вместе с учетом потенциальной агрессивности опухоли да может употребляться к назначения адъювантной терапии.

Положения, выносимые нате защиту:

0. Маркеры пролиферативной активности, мутации гена супрессора р53 равным образом межклеточной адгезии (Е-кадхерин) являются вспомогательными характеристиками агрессивности опухолевого процесса.

0. Имеются биологические различия посередь центральным (ЦПРЛ) равным образом периферическим (ППРЛ) плоскоклеточным сраку легкого (ПРЛ), которые заключаются во том, в чем дело? душа взаимосвязи уровней экспрессии изучаемых ИГХ маркеров в среде внешне да их прогностическая значимость на опухолях ЦПРЛ равным образом ППРЛ различны. ЦПРЛ равно ППРЛ различаются опять же в соответствии с уровню экспрессии маркера мутации гена супрессора р53.

0. Анализ корреляций среди уровнями экспрессии ИГХ маркеров является сильнее чувствительным методом выявления биологических различий опухолевых процессов, нежели приравнивание уровней сих маркеров.

Апробация результатов. Основные результаты работы доложены сверху конкурсе молодых ученых равно аспирантов ДВГМУ (Хабаровск, 0006 г.), V Межрегиональной Дальневосточной научно-практической конференции «Современные точка зрения диагностики да лечения злокачественных новообразований» (Биробиджан, 0004 г.), получай 0-м конгрессе Европейского региона (Российское респираторное общество. 04-й Национальный конгресс. 02-26 июня 0004 г.), III региональной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной равно клинической онкологии» (г. Томск, 0008 г.), во материалах юбилейной научно-практической конференции «Современные взгляды на жизнь профилактики, диагностики равно лечения, злокачественных новообразований.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 04 работ.

Объем н схема диссертации

Работа изложена на//^страницах равным образом состоит с введения, обзора литературы, 0 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций равным образом списка литературы (180 источников, изо них 00 отечественных равным образом 060 иностранных. Работа иллюстрирована рисунками равно »/^таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы да методы. В исследовании использованы образцы первичных опухолей 012 больных ПРЛ, с них 000 мужчин да 02 женщин. Во всех случаях диагноз гистологически верифицирован во соответствии от классификацией опухолей легких (1997 г.). Ни у кого с больных держи миг операции неграмотный было отдаленных метастазов. Распределение больных по части стадиям представлено на таблице 0. Средний размер опухоли рядом ППРЛ составил 07,2 мм, близ ЦПРЛ 01,9 мм. Срок наблюдения с 0 до самого 08 месяцев возле обоих формах ПРЛ. Обе группы сравнимы до по всем статьям представленным показателям.

Таблица 0

Характеристика групп больных со различными клинико-анатомическими формами ПРЛ

Показатели ППРЛ ЦПРЛ

количество % количество %

Всего больных 121 57 91 43

Возраст 42-77 45-73

Пол (мужчины/женщины) 111/10 91,7 / 0,3 89/2 97,8 / 0,2

Регионарные метастазы No 79 65,3 42 46,1

N+ 42 34,7 49 53.9

Степень дифференцировки G, 43 35,5 42 46.2

59 48,8 44 48.3

G3 19 15,7 5 5,5

Некроз отсутствие 49 40,5 39 42,9

наличие 72 59,5 52 57,1

Всем больным ПРЛ проведено радикальное хирургическое лечение.

Для исследования использовались серийные криостатные срезы первичных опухолей не без; презентабельной гистологической картиной, толщиной 0 мкм. С использованием первичных моноклональных антител да вторичной системы детекции фирмы «Novocastra» изучены иммуногистохимические (ИГХ) маркеры пролиферативной активности (KÍ67 равно топоизомераза На), апоптоза (р53) равно межклеточной адгезии (Е-кадхерин). В качестве первичных использовались моноклональные антитела - KJ67 (clone NCL-MM1), топоизомераза На (clone 0F6), р53 (clone ВР53-12) да Е-кадхерин (clone 06В5). В качестве вторичных антител использованы мышиные биотилированные иммуноглобулины. Проявление осуществлялось от использованием авидин-стрептовидиновой метки равным образом ДАБ (ABC kit vector, CA, DAB kit, «DAKO»), В качестве фонового красителя использован гематоксилин. Ставились контрольные реакции: благоприятный наблюдение - случаи ПРЛ не без; известной

положительной экспрессией моноклональных антител, нелестный контролирование -без первичных маркеров.

Оценку пролиферативной активности (Ki67 да топоизомераза IIa) равно маркеров апоптоза (р53) проводили методом определения соотношения окрашенных DABom ядер для неокрашенным изо расчета бери 0000 ядер опухолевых клеток на 00 полях зрения равным образом выражали на процентах. Подсчет окрашенных клеток осуществлялся на «горячих точках», т.е. зонах их максимальной концентрации.

Экспрессию протеина р53 оценивали в качестве кого количественно на процентах, эдак равно качественно; позитивным считался первый встречный точка меченых клеток, негативным, соответственно, полное неимение продуктов реакции на опухоли.

Экспрессия Е-кадхерина оценивалась полуколичественно во баллах: тембр не так 0% опухолевых мембран расценивалась во 0 балл, сильнее 0% -2 балла, больше 00% - 0 балла равным образом больше 00% - 0 баллов.

Статистический изучение равно графичный проектирование результатов выполнен во пакете программ «Statistica Microsoft Windows» видоизменение 0.0. При анализе данных использовались непараметрические критерии: чтобы оценки корреляций - тесты Спирмена равным образом гамма; с целью выявления значимости различий в лоне частными выборками — тесты Манна-Уитни да Вальда-Вольфовитца; во необходимых случаях применялся не блещущий новизной общематематический кадры параметрических статистик. Для однофакторного анализа выживаемости использовались методы Каплана-Майера, критерии Гехана равным образом логранковый; к многофакторного -пропорционально-регрессионная конверсив Кокса. Уровень статистической значимости принят р < 0,05.

Результаты исследования н их дискуссия Экспрессия пммуногистохнмичсскнх маркеров (KÏ67, топоизомераза Па, р53 н Е-кадхерин) возле плоскоклсточном раке легкого.

Нами были изучены уровни экспрессии ИГХ маркеров - KJ67, топоизомеразы IIa, р53, равно Е-кадхерина. Распределение уровней экспрессии маркеров ПА во описываемой когорте далеко не является нормальным, а подчиняется закону гамма-распределения в целях Ki67 равно Вейбулла в целях топоизомеразы IIa. В так но срок распространение уровней экспрессии р53 на общей выборке (с включением нулевых значений) полимодальное. В взаимоотношения вместе с дискретностью оценки экспрессии Е-кадхерина равно малым счетом интервалов деления обследование закона распределения невыгодный выполнено. При дальнейшем анализе использованы методы непараметрической стастистики.

В результате анализа парных корреляций исследуемых ИГХ маркеров на общей выборке выявлены достоверные (р<0,01) знакомства экспрессии Ki67 со топоизомеразой IIa (R=0,71), вместе с р53 (R=0,23) равно Е-кадхерином (R=0,20). Топоизомераза IIa, в дополнение Ki67, справедливо связана со экспрессией р53 (R=0,28,

р<0,01). Оба маркера пролиферации близко коррелируют из другими исследуемыми параметрами, что-нибудь согласуется от данными литературы.

Экспрессия нммуногпстохнмнческнх маркеров на зависимости ото характеристик первпчной опухоли да метастазирования на регионарные лимфатические узлы.

Связь экспрессии изучаемых маркеров из размерами первпчной опухоли.

Статистический разбирательство показал за глаза существенных различий на уровнях экспрессии ИГХ маркеров на опухолях разного размера. Размер опухоли на общей выборке доподлинно коррелирует только лишь от наличием некроза на опухоли (R=0,43, р < 0,01).

Анализ корреляций в кругу экспрессией исследуемых маркеров да размерами опухоли (при пороге разделения 00 мм) выявил наличествование тесной рычаги экспрессии Ki67 со топоизомеразой IIa на обоих подгруппах (R=0,59 да R=0,73, р<0,01). Маркеры пролиферации Ki67 да топоизомераза IIa во группе опухолей впредь до 00 мм включительно подлинно коррелируют не без; экспрессией Е-кадхерина (р=0,04), а во группе опухолей побольше 00 мм - со р53 (р< 0,01). Это, возможно, свидетельствует в отношении различной роли Е-кадхерина для разных стадиях развития опухоли да об усилении влияния апоптоза возле увеличении размеров опухоли. Отсутствие достоверных количественных изменений позволяет намериться существование качественных изменений во активности р53 в области мере опухолевой прогрессии.

Связь изучаемых маркеров со степенью дифференцпровкп опухоли.

Размер опухоли неграмотный был связан со степенью дифференцировки. Различия на уровнях экспрессии Ki67 среди высоко- равно умереннодифференцированным ПРЛ несущественны, тем не менее возле снижении дифференцировки опухоли через умеренно- для низкодифференцированной красноречивость Ki67 возрастает (р=0,03). Результаты множественного сравнения в области критерию Краскела-Уоллиса аналогичны.

Доля р53-негативных случаев на умеренно- да низкодифференцированных опухолях одинакова, а на высокодифференцированных опухолях возлюбленная получи 02% вне (р=0.02-0.03), т.е. на опухолях высокой степени злокачественности сочность мутантного р53 встречается точный реже.

Оценка экспрессии Е-кадхерина проведена из условным разделением получи и распишись подгруппы не без; «высокой» (4 равно 0 баллов) да «низкой» (1 да 0 балла) экспрессией. При сравнении связи количества опухолей вместе с высоким равно низким уровнем экспрессии Е-кадхерина близ различных степенях дифференцировки обнаружено, что такое? великий точка экспрессии Е-кадхерина наблюдается всего-навсего на группе вместе с промежуточной степенью дифференцировки G2.

Только на высокодифференцированных опухолях (Gi) весь изучаемые ИГХ мера взаимосвязаны не без; высоким уровнем достоверности (р<0,04). При снижении дифференцировки (группы G2 да G3) сии зависимости становятся

недостоверными, т.е. во низкодифференцированных опухолях есть значительный неуравновешенность посередь основными определяющими живость опухоли процессами - пролиферации, апоптоза равным образом межклеточной адгезии. Исключением является взаимосоответствие в ряду уровнями экспрессии маркеров пролиферативной активности - Ki67 равно топоизомеразы IIa, которая остается доподлинно высокой случайно ото степени дифференцировки опухоли.

Связь изучаемых маркеров со наличием некроза на опухоли.

При сравнении уровней экспрессии исследуемых маркеров во зависимости через наличия сиречь отсутствия некроза во опухоли во подгруппах не без; наличием метастазов во регионарные лимфатические узлы равным образом минус их поражения установлено, что такое? рельефность Ki67 коррелирует со наличием некроза лишь во метастазирующих опухолях (р=0,02), т.е. урез ПА (по экспрессии Ki67) обусловливает эволюция некробиотических процессов только лишь на метастазирующих опухолях.

Связь изучаемых маркеров не без; метастазированнем во регионарные лимфатические узлы.

Различий на средних величинах исследуемых параметров в обществе группами N| да N2 соответственно критерию Манна-Уитни никак не выявлено, благодаря тому на дальнейшем больные не без; метастазами во регионарные лимфатические узлы объединены на группу N+.

Сравнение подгрупп No равно N+ показало их достоверное разница в области размерам опухоли равным образом экспрессии Е-кадхерина. Средний размер первичных опухолей, метастазирующих на лимфатические узлы, возьми 00% больше; живописность Е-кадхерина, наоборот, значительно снижена, т. е. опухоли, имеющие низкую экспрессию Е-кадхерина, обладают больше высокой степенью злокачественности; рядом повышенной экспрессии Е-кадхерина метастазы наблюдаются реже. Выявлена движение (р=0,07) для повышению экспрессии Ki67 близ метастазировании на регионарные лимфатические узлы.

Представляют участие безграмотный только лишь средние величины экспрессии изучаемых маркеров, только равным образом вариация их взаимодействия посреди на лицо на зависимости через наличия метастазов во лимфатические узлы. С этой целью проведен изучение парных корреляций на подгруппах, сформированных по мнению заданному признаку (табл. 0).

В обоих группах уровни экспрессии изучаемых параметров безвыгодный коррелируют не без; размером опухоли. Уровни экспрессии Ki67, топоизомеразы IIa равным образом р53 наверняка связаны в ряду собой, строй да дух связей на обоих группах одинаковы - различия на коэффициентах корреляции отсутствуют (р=0,41-0,45). Корреляции уровней экспрессии Ki67, топоизомеразы IIa да р53 вместе с экспрессией Е-кадхерина незначимы на группе N0 (р=0.13-0.58) да достоверны на группе N+ (р<0,05, просто-напросто для того блат р53 со Е-кадхерином р=0.07), в чем дело? свидетельствует относительно возрастающей роли экспрессии Е-кадхерина около метастазировании.

Таблица 0

Сравнение коэффициентов корреляции экспрессии ИГХ маркеров во группах ПРЛ зависимости через наличия метастазов во регионарные лимфоузлы

Коррелируемые параметры Nu N+

Ri Р R2 Р

Ki67 - топоизомераза IIa 0,69 <0,01 0,71 <0,01

Ki67-p53 0,25 0,03 0,21 0,10

Ki67 - Е-кадхерин 0,17 0,13 0,32 0,01

Топоизомераза IIa - р53 0,26 0,02 0,28 0,02

Топоизомераза IIa -Е-кадхерии 0,08 0,49 0,30 0,03

р53 - Е-кадхерин 0,06 0,58 0,22 0,10

Особенности экспрессии нммуногистохнмнческнх маркеров подле центральной равным образом периферической клннико-анатомической формах плоскоклеточного водка легкого.

Сравнение средних значений размеров первичной опухоли, уровней экспрессии Кл67, топоизомеразы Па, р53 да Е-кадхерина на ЦПРЛ равным образом ППРЛ согласно критерию Манна-Уитни выявило достоверное отличительная особенность опухолей ППРЛ да ЦПРЛ исключительно объединение экспрессии р53 - на ППРЛ симпатия повыше получай 02% (р<0,01). Анализ сопряженности значений р530 равно р53+ на ППРЛ да ЦПРЛ показал, который несоответствие уровней экспрессии р53 на некоторой степени обусловлено разным процентным соотношением р53-негативных значений - рядом ППРЛ их 00%, а присутствие ЦПРЛ -50%. В подгруппе больных не без; опухолями побольше 00 мм не без; поражением лимфатических узлов около ППРЛ доза р53-негативных случаев во 0,53 раза меньше, нежели рядом ЦПРЛ (17% равно 00% соответственно), а 0-летняя выживаемость близ ППРЛ во указанной группе во 0,75 раза ниже, нежели возле ЦПРЛ (32% равным образом 06% соответственно).

В обоих клинических формах ПРЛ омертвение во опухоли встречается эталонно не без; одинаковой частотой.

Нами были изучены корреляции экспрессии ИГХ маркеров около различных клинико-анатомических формах ПРЛ (табл. 0).

Таблица 0

Сравнение коэффициентов корреляции экспрессии исследуемых ИГХ маркеров быть различных формах ПРИ

Параметры ЦПРЛ ППРЛ Вероятность отсутствия различий посредь R1-R2 Р

Ri Р Rz Р

Ki67 - Е-кадхерин 0,49 <0,01 0,02 0,85 <0,01

р53 - Е-кадхерин 0,35 0,01 0,02 0,85 0,03

Ki67 - р53 0,22 0,12 0,30 <0,01 0,31

Корреляции Ki67 равным образом р53 от Е-кадхерином присутствие различных клинико-анатомических формах доподлинно различаются в соответствии с силе равно направленности. При ЦПРЛ взаимосвязаны всё-таки сии параметры, на так миг по образу присутствие 011 IP Л коррелированы всего только Ki67 да топоизомераза Па не без; экспрессией р53; т.е. на ЦПРЛ, по части мере увеличения количества пролиферирующих опухолевых клеток равно гиперэкспрессии р53, усиливается межклеточная адгезия, во ППРЛ но данная подневольность отсутствует. Это свидетельствует что касается наличии биологических различий ЦПРЛ равно ППРЛ (табл. 0).

Аналогичный обсуждение выполнен чтобы подгрупп, сформированных до наличию или — или отсутствию метастазов во регионарные лимфатические узлы, размеру, наличию некроза равным образом степени дифференцировки первичной опухоли. Результаты, представленные на таблице 0, показывают, что-нибудь возле ППРЛ сила Ki67 надежно связана со наличием метастазов во регионарные лимфатические узлы (р=0,03), а быть ЦПРЛ такая стройность слыхом не слыхать (р=0,62), т.е. во ППРЛ побольше высокая ПА свойственна метастазирующим опухолям, а на ЦПРЛ точка ПА со регионарным метастазированием отнюдь не связан. Гиперэкспрессия р53, наоборот, невыгодный связана со поражением внутригрудных лимфатических узлов во ППРЛ (р=0,41) равно связана во ЦПРЛ (р=0,04). Видимо, во ЦПРЛ определяющая значение на отношении развития метастазов принадлежит мутации гена супрессора р53, в таком разе что во ППРЛ - повышению пролиферативной активности.

Таблица 0

Сравнение экспрессии исследуемых ИГХ маркеров близ ППРЛ равно ЦПРЛ

на зависимости через характеристик первичной опухоли _ равным образом поражения лимфатических узлов _

Параметры Размер <30мм />30 мм Некроз во опухоли (есть / ист)

ППРЛ ЦПРЛ ППРЛ ЦПРЛ ППРЛ ЦПРЛ

Кл67 0,03 0,62 0,37 0,03 0,27 0,90

Топоизомераза Па 0,11 0,44 0,41 0,07 0,40 0,86

р53 0,41 0,04 0,42 0,72 0,69 0,49

Е-кадхерин 0,24 0,26 0,80 0,32 0,03 0,69

При разделении первичных опухолей соответственно размеру (<30 мм да >30мм кроме учета значения символа «Т») несходство во экспрессии Кл67 слыхом не слыхано на ППРЛ (р=0,37), во ведь но времена во «малых» опухолях ЦПРЛ ПА повыше (р=0,03).

При обоих клинико-анатомических формах самостоятельно ото поражения лимфоузлов наблюдается биссектриса сильная логичность в ряду уровнями экспрессии маркеров ПА - Кл67 равно топоизомеразы Па.

Нами готово конгруэнция коэффициентов корреляции на группах во зависимости с клинико-анатомической конституция ПРЛ (табл. 0).

Таблица 0

Сравнение коэффициентов корреляции уровней экспрессии на группах на зависимости с клинико-анатомической комплекция ПРЛ

Корреляции ИГХ маркеров ППРЛ ЦПРЛ

N0 N0

Р1 Кг 0 Рг Р1 1*2 Р2

Кл67-р53 0,29 0,02 Корреляции отсутствуют 0,24 0,32 0,18 0,31

Топоизомераза Но -р53 0,29 0,03 0,17 0,49 0,31 0,08

И67 - Е-кадхерин -0,00 0,90 0,59 <0,01 0,41 0,02

Топоизомераза На -Е-кадхерин 0,03 0,80 0,25 0,28 0,53 <0,01

р53 - Е-кадхерин 0,05 0,68 0,01 0,95 0,53 <0,01

Выявленная слабая связность обеих маркеров ПА со экспрессией р53 была достоверна исключительно быть неметастатическом ППРЛ, т.е. гиперэкспрессия р53 на определенной степени связана вместе с усилением пролиферации (11=0,29); присутствие поражении лимфатических узлов да быть ЦПРЛ указанное сольватация отсутствует.

Корреляция маркеров ПА из экспрессией Е-кадхерина таки да нет на ППРЛ, во ЦПРЛ но симпатия достоверная, положительная, средней силы (11=0.41-0,59, р=0,01-0,02), т.е. объединение мере роста ПА опухоли уровень межклеточной адгезии повышается. Корреляция посередь высоким уровнем экспрессии Е-кадхерина да гиперэкспрессией р53 (Я=0,53, р<0,01) существует токмо во метастатическом ЦПРЛ.

Результаты расчетов позволяют сообщить обоснованное основание по отношению том, зачем держи реализацию метастатического потенциала во ППРЛ во большей степени влияет урез ПА, а во ЦПРЛ - гиперэкспрессия р53 (рис.1 равно 0), в чем дело? свидетельствует по отношению различии биологических свойств ППРЛ равно ЦПРЛ.

Нами были исследованы биологические свойства опухоли близ неметастатическом ЦПРЛ равным образом ППРЛ рядом различных размерах опухоли. При этом отмечены достоверные взаимосвязи экспрессий следующих маркеров:

> Ш67- р53 на опухолях ЦПРЛ больше 00 мм (II=0,65, р=0,05) равно на ППРЛ не столь 00 мм (11=0,62, р=0,02); топоизомераза Иа коррелирует не без; гиперэкспрессией р53 аналогично;

> К167 - Е-кадхерин лишь во ЦПРЛ больше 00 мм (11=0,64, р=0,04);

> р53 - Е-кадхерин всего лишь во ЦПРЛ паче 00 мм (11=0,70, р=0,03).

Наблюдаемая во опухолях ЦПРЛ в меньшей степени 00 мм складность Кл67 не без; экспрессией Е-кадхерина исчезает на опухолях сильнее 00 мм, около этом появляются сильная конкатенация экспрессии р53 да Е-кадхерина равным образом средней силы сочленение экспрессии р53 равным образом Ю67. Таким образом, на ходе опухолевой прогрессии ЦПРЛ буксир процессов пролиферации сверху межклеточную адгезию ослабевает, а давление мутаций гена-супрессора р53 усиливается. Взаимодействия маркеров пролиферации да апоптоза имеют разнонаправленный тип изменения: на ППРЛ соответственно мере роста опухоли взаимообусловленность ослабевает, в то время как бы во ЦПРЛ симпатия усиливается.

Полученные результаты дают начала исследовать ЦПРЛ равным образом ППРЛ на правах опухолевые процессы, различающиеся бери молекулярно-биологическом уровне.

Клннико-прогностическое значительность морфологических да экспрессии нммуногнстохимических маркеров возле ПРЛ.

Математически обоснована калибр порога разделения уровня экспрессии Ю67 бери «высокий» равным образом «низкий». Средние значения уровня экспрессии К67 равным образом стандарта отклонения на метастазирующих (94 случая) равным образом никак не метастазирующих (121 случай) опухолях составили 07,4±12,4% равным образом 04,0±13,9% соответственно. Ориентировочное достоинство точки разделения составляет 06%. Проверка

правильности разделения равным образом конкретизация ее значения cut off point проведены методами анализа выживаемости (Log-Rank Test). Оптимальная доза порога разделения - 07%. Для уровня экспрессии топоизомеразы Па возвышение разделения составил 00%.

Однофакторный исследование выживаемости показал, зачем значимыми факторами прогноза являются размер опухоли (Gehan's Wilcoxon Test р<0.01) равно метастатическое капитуляция регионарных лимфоузлов (р0,03=); вдобавок завершающий стрессор значим лишь во группе больных ППРЛ (рис. 0).

Cumulative Proportion Survivirte (Kaplan-Meier) О Complete - Censored

Рис.3. Выживаемость больных ПРЛ во зависимости с метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (слева ППРЛ, по правую руку ЦПРЛ). Группа 0 - N0, пучок 0 -

Степень дифференцировки опухоли ни на парном, ни изумительный множественном сравнении получай выживаемость больных ПРЛ далеко не влияет (р=0,72). В однофакторном анализе выживаемости да на регрессионной модели Кокса значимого влияния уровня экспрессии изучаемых иммуногистохимических маркеров нате выживаемость больных ПРЛ во общей выборке малограмотный выявлено, помимо экспрессии Е-кадхерина во группе больных вместе с умереннодифференцированным ПРЛ (р=0,02).

Проведенное соотнесение выживаемости больных во подгруппах не без; некрозом на опухоли да сверх него показало, который присутствие некроза на опухоли точный ухудшает прогноз, самостоятельно через стадии заболевания равно гистологической степени злокачественности (р<0,01). В опухолях размером вплоть до 00 мм включительно на модели Кокса значимым фактором выживаемости, сверх наличия некроза (р=0,03), оказалась сочность Й67 близ пороге разделения 07% (р=0,05).

Анализ выживаемости присутствие различных клинико-анатомических формах ПРЛ во подгруппе больных из No безграмотный выявил достоверных различий на выживаемости больных ППРЛ равно ЦПРЛ; всё-таки расследование во подгруппе N+ показал, что такое? выживаемость определяется клинико-анатомической формой опухоли: во ППРЛ век жизни меньше, согласно сравнению вместе с ЦПРЛ (р=0,07 объединение Gehan's Wilcoxon Test). В многофакторной модели Кокса (р=0,04) средь анализируемых параметров значимыми оказались размер опухоли (р=0,02) да клинико-анатомическая характер ПРЛ (р=0,05); уровни экспрессии Ki67, топоизомеразы Па, р53 да Е-кадхерина отнюдь не имели прогностической значимости.

Факторы прогноза рядом ЦПРЛ.

В регрессионной модели Кокса (р=0,04) значимым в целях прогноза является наличность некроза во опухоли (р<0,01); между тем на правах последействие таких общепринятых факторов прогноза, в духе метастазирование на регионарные лимфатические узлы (р=0,26), точка дифференцировки (р=0,61) равно сочность Ki67 (р=0,41) незначимо. Влияние Е-кадхерина приближается ко достоверности (р=0,06). Эти выводы совсем согласуются со результатами однофакторного анализа.

Для ЦПРЛ лишенный чего метастазов на лимфатические узлы, во вкусе на модели Кокса, эдак равным образом во однофакторном анализе (р<0,01), высокозначимым оказалось наличествование некроза во опухоли (р<0,01) равным образом выразительность Е-кадхерина (р=0,03).

В так но пора подле метастатических опухолях ЦПРЛ обана метода анализа показали, что-нибудь ни нераздельно изо клинико-морфологических либо — либо ИГХ маркеров отнюдь не представляет прогностической ценности.

Факторы прогноза подле ППРЛ.

В многофакторном анализе выживаемости наибольшее вес имеют метастатическое катастрофа регионарных лимфатических узлов (р=0,01) да размер первичной опухоли (р=0,02). В однофакторном анализе подтверждается последействие сверху выживаемость больных наличия метастазов ( р=0,01) да размера опухоли (р<0,01).

В подгруппе больных минус метастазов на лимфатические узлы во однофакторном анализе (Gehan's Wilcoxon Test) прогностически значимым было существование некроза на опухоли (р=0,04) равно ее размер (р=0,05).

В подгруппе больных из метастазами во лимфатические узлы мультифакториальный разложение показал статистическую значимость экспрессии р53 (р<0,01) на прогноза; монофакториальный разложение (Gehan's Wilcoxon Test) подтверждает установленный выход (р=0,01).

Наиболее значимыми факторами, влияющими нате выживаемость быть ППРЛ, являются наличествование метастазов на лимфатические узлы, размер первичной опухоли равным образом омертвение во опухоли, тут-то по образу присутствие ЦПРЛ - омертвение на опухоли равно яркость Е-кадхерина. При отсутствии метастазов во лимфатические узлы омертвение на опухоли авторитетно ухудшает пророчество подле обоих формах ПРЛ.

Выводы:

0. Снижение экспрессии Е-кадхерина (р=0,04) равным образом мысль ко повышению Ш61 на первичной опухоли (р=0,07) ассоциируется не без; метастазированием на регионарные лимфатические узлы.

0. Рост первичной опухоли около отсутствии метастазов на регионарные лимфатические узлы далеко не сопровождается повышением экспрессии маркеров пролиферативной активности, апоптоза равно межклеточной адгезии (р=0,35-0,83).

0. Дополнительным маркером агрессивности около умеренной степени дифференцировки ПРЛ является ватерпас экспрессии Е-кадхерина (Р=0,02).

0. Морфологические признаки некроза на опухоли являются независимым прогностическим фактором возле ПРЛ (5-летняя выживаемость быть отсутствии некроза составляет 00%, а около его наличии - 00%).

0. Характер взаимосвязи уровней экспрессии изучаемых ИГХ маркеров в среде собою равно их прогностическая значимость во опухолях ЦПРЛ равно ППРЛ различны. При ЦПРЛ изменение прогноза сопровождается уменьшением экспрессии Е-кадхерина (р=0,03), а около ППРЛ - вместе с гиперэкспрессией р53 (р=0,03).

0. Иммуногистохимические маркеры пролиферации (Кл67 равно топоизомераза Па), апоптоза (р53) равным образом межклеточной адгезии (Е-кадхерин) являются дополнительными параметрами степени злокачественности ПРЛ. Их исчерпывание из учетом клинико-анатомической стать разумно пользу кого отделения подгруппы больных от повышенным риском прогрессирования заболевания.

Практические рекомендации

Проведение ИГХ исследований от определением маркеров ПА, межклеточной адгезии да мутации р53 дельно пользу кого комплексной оценки агрессивности опухоли. Их использование, из учетом клинико-анатомической сложение ПРЛ, позволяет:

> выделять группы больных не без; повышенным риском прогрессирования для того послеоперационного мониторинга;

> индивидуализировать функция адъювантной терапии.

Список работ, опубликованных согласно теме диссертации

0. Соболева Ю.В. Пролиферативная усилия равно апоптоз около плоскоклеточном раке легкого /Швец С.И, Коваленко В.Л., Миневцев Л.П., Яковцев В.П., Соболева Ю.В. //Современные взгляды диагностики равным образом лечения злокачественных новообразований. V Межрегиональная Дальневосточная научно-практическая конференция,- Биробиджан, 0004.- С. 08-70.

0. Соболева Ю.В. Особенности временного «тренда» пролиферативной активности опухолевых клеток равным образом экспрессии во них векша - «стража генома» на плоскоклеточном раке легкого /Соболева Ю.В., Швец С.И., Коваленко В.Л., Камалов Н.И. // Сборник научных работ 001 окружного военного клинического госпиталя да Дальневосточного государственного медицинского университета-Хабаровск, 0004,- С. 017.

0. Соболева Ю.В. Соотношение процессов пролиферации равным образом апоптоза на плоскоклеточном раке легкого (иммуногистохимическое исследование) / Швец С.И., Коваленко В.Л., Соболева Ю.В., Камалов Н.И. // Сборник научных работ 001 окружного военного клинического госпиталя равным образом Дальневосточного государственного медицинского университета - Хабаровск, 0004- С. 018.

0. Соболева Ю.В. Соотношение процессов пролиферации, апоптоза, ангиогенеза равным образом метастазирования на различных гистогенетических типах гроб легкого (иммуногистохимическое исследование) / Коган Е.А., Швец С.И., Коваленко В.Л., Соболева Ю.В. //Арх. пат., 0004-№ 0-т. 06,-С. 03-38.

0. Соболева Ю.В. Иммуногистохимические маркеры пролиферации, апоптоза равным образом межклеточной адгезии плоскоклеточного гробница легкого во различных возрастных группах / Коган Е.А., Коваленко В.Л., Швец С.И., Тазалов В.А., Соболева Ю.В.// 0-й совещание Европейского региона. Российское респираторное общество. 04-й Национальный конгресс. — М., 0004 - С. 055.

0. Соболева Ю.В. Морфогенетические особенности различных клинико-анатомических форм плоскоклеточного ящик легкого // Актуальные вопросы экспериментальной да клинической онкологии. Сб. мат. III регион, конференции молодых ученых им. академика Н.В. Васильева. - Томск, 0008 - С. 080-181.

0. Соболева Ю.В. Immunohistocemical characteristic of squamous cell lung cancer in various age groups/ Shvets S. I., Kovalenko V.L., Tazalov V.A., Soboleva Y.V. // The 0th Asia-Oceania Regional Congress of Gerontology.- Tokyo, Japan.-November 04-28,2003,-p. 041.

0. Соболева Ю.В. Сравнительный разбирательство взаимодействия процессов пролиферации, апоптоза равно межклеточной адгезии возле центральном да периферическом плоскоклеточном раке легкого // Тихоокеанский врачебный журнал, 0009,- №.1,- С. 03-34.

0. Соболева Ю.В. Некоторые биологические различия центральной равно периферической форм плоскоклеточного водка легкого /Соболева Ю.В., Кожемяко О.В. // Дальневосточный лечебный журнал, 0008- № 0. -С.63-66.

00. Соболева Ю.В. О биологических различиях центрального равно периферического плоскоклеточного пустобрех легкого / Соболева Ю.В., Кожемяко О.В. // «Врач», 0008,- №11.- С. 08-60.

01. Соболева Ю.В. Соотношение процессов пролиферации, мутации гена супрессора р53 да межклеточной адгезии равным образом уровень днфференцировки опухоли рядом плоскоклеточном раке легкого / Соболева Ю.В., Кожемяко О.В. // Юбилейный альманах статей «Современные точка зрения профилактики, диагностики равно лечения злокачественных новообразований». - Хабаровск, 0008.-С.133-135.

02. Соболева Ю.В. Взаимосвязи уровней экспрессии Е-кадхерина да маркеров пролиферативной активности равным образом мутации гена-супрессора р53 из развитием некроза около плоскоклеточном раке легкого / Соболева Ю.В., Кожемяко О.В. // Юбилейный свод статей «Современные воззрения профилактики, диагностики равно лечения злокачественных новообразований». - Хабаровск, 0008.-С. 037-138.

03. Соболева Ю.В. Сравнительный рассмотрение взаимодействия экспрессии Е-кадхерина не без; маркерами пролиферативной активности да мутации гена-супрессора р53 для различных этапах опухолевой прогрессии рядом плоскоклеточном раке легкого / Соболева Ю.В., Кожемяко О.В. // Юбилейный бункер статей «Современные убеждения профилактики, диагностики равно лечения злокачественных новообразований».-Хабаровск, 0008-С. 031-133.

04. Соболева Ю.В. Дополнительные прогностические факторы рядом центральном плоскоклеточном раке легкого / Соболева Ю.В., Кожемяко О.В., Киндялов В.М. // Юбилейный бак статей «Современные миросозерцание профилактики, диагностики равным образом лечения злокачественных новообразований».-Хабаровск, 0008. - С. 035-136.

Формат 00x84/16. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Печать оперативная. Усл. печ. л. 0,1. Уч. изд. л. 0,4. Тираж 000. Заказ 0-292

Отпечатано на издательском центре института повышения квалификации специалистов здравоохранения. 080009, г. Хабаровск, ул. Краснодарская, 0.

Оглавление диссертации Соболева, Юла Вадимовна :: 0009 :: Питер

Введение

Глава 0. Роль иммуногистохимических исследований на прогнозировании отдаленных результатов лечения больных со злокачественными новообразованиями (обзор литературы).

Глава 0. Материалы равно методы

Глава 0. Экспрессия иммуногистохимических маркеров (Ki67, топоизомераза Иа, р53 равно Е-кадхерин) близ плоскоклеточном раке легкого.

Глава 0. Экспрессия иммуногистохимических маркеров на зависимости с характеристик первичной опухоли равно метастазирования во регионарные лимфатические узлы.

Глава 0. Особенности экспрессии иммуногистохимических маркеров рядом центральной равно периферической клинико- анатомических формах плоскоклеточного ковчег легкого.

Глава 0. Клинико-прогностическое значимость морфологических равным образом экспрессии морфогенетических маркеров быть ПРЛ.

Введение диссертации согласно теме "Онкология", Соболева, волнистая Вадимовна, автореферат

Рак легкого занимает суп простор на структуре онкологической заболеваемости во России, являясь коренной причиной смертности мужского населения через злокачественных новообразований. Он объединяет группу опухолей, различающихся по части клиническому течению, морфологическому строению, биологической природе, талантливость для метастазированию, темпам роста равным образом прогнозу.

Основной проблемой на стадировании злокачественного новообразования является недостаточная разрешающая дарование существующих методов диагностики, что такое? отнюдь не позволяет вскрывать субклинические метастазы равно рассчитанно обсуждать об истинной распространенности процесса. Между тем, в частности скрытая диссеминация держи миг диагностики обусловливает непроизводительность хирургического вмешательства равно требует системного лечения.

На долю плоскоклеточного PJI должно вплоть до 00% всех форм опухолей легкого.

Учитывая генетическую полиморфность HMPJI да его низкую душещипательность для химиотерапии, высокую ядовитость да стоимостное выражение применяемых препаратов, соответственно паче верно ассигновать группу пациентов, подлежащих дополнительным видам послеоперационной терапии. Отсутствие данных об параметрах опухоли, характеризующих ее биологическую усилия -скорость роста, сила неоваскуляризации, метастатический потенциал, а опять же вероятие субклинического метастазирования - затрудняет адекватное предсказание течения заболевания, и, следовательно, извлечение оптимальной тактики лечения. Разработка методов идентификации больных ПРЛ вместе с плохим прогнозом должна вносить прохождение биологических свойств первичной опухоли.

Роль химиотерапии во лечении HMPJI остается дискуссионной. HMPJI относится для опухолям от низкой химиочувствительностью, одначе химиотерапия HMPJI — одно изо преимущественно динамично развивающихся направлений химиотерапии (XT) на онкологии. Разработка новых схем терапии получи основе традиционно применяемых препаратов платины, интрузия на клиническую практику новых противоопухолевых химиопрепаратов изменили потенциал XT как бы местнораспространённых, круглым счетом равным образом диссеминированных форм HMPJL

В знакомства со этим, анализ морфогенетических маркеров, позволяющих стратифицировать больных ПРЛ до степени биологической активности опухоли, представляет специфический выигрыш на плане оптимизации назначения лекарственной терапии.

Наиболее важными с предиктивных факторов близ HMPJ1 являются маркеры пролиферативной активности, апоптоза да межклеточного взаимодействия. Их прогностическая значимость равно случай клинического применения остаются предметом дискуссий, а их сочность равным образом особенности взаимодействия рядом различных клинико-анатомических формах опухоли изучены недостаточно.

Цель работы:

Определить клинико-прогностическое важность иммуногистохимиче-ских маркеров пролиферации, апоптоза да межклеточной адгезии возле плоскоклеточном раке легкого.

Задачи исследования:

0. Изучить экспрессию иммуногистохимических маркеров пролиферации, апоптоза да межклеточной адгезии во плоскоклеточном раке легкого

0. Оценить особенности плоскоклеточного гробница легкого, используя иммуно-гистохимические маркеры пролиферации, апоптоза да межклеточной адгезии нате различных этапах опухолевой прогрессии

0. Изучить блат уровней экспрессии иммуногистохимических маркеров от клинико-морфологическими характеристиками плоскоклеточного ковчег легкого (возрастом, полом, размером опухоли, наличием некроза, состоянием внутригрудных лимфатических узлов, клинико-анатомической формой).

0. Провести разложение выживаемости больных ПРЛ на зависимости через клини-ко-анатомических, морфологических равно морфогенетических особенностей опухоли равным образом признать достоинства прогностическое достоинство изучаемых параметров.

0. Выявить возможные биологические различия в обществе ППРЛ да ЦПРЛ.

0. Изучить способ использования ИГХ исследований чтобы отделения групп больных из неблагоприятным прогнозом, подлежащих дополнительной послеоперационной лекарственной терапии.

Научная новшество

0. Впервые установлены различия в ряду клинико-анатомическими формами ПРЛ, которые выражаются во следующем:

• рядом центральном равно периферическом раке легкого поверхность экспрессии маркера р53 различен,

• уровни экспрессии маркеров пролиферативной активности, р53 равным образом межклеточной адгезии один другого коррелированы исключительно на ЦПРЛ,

• воплощение метастатического потенциала возле ППРЛ во большей степени связана со повышением пролиферативной активности, а рядом ЦПРЛ -с мутацией гена супрессора р53.

0. Клинико-анатомическая платье опухоли является значимым прогностическим фактором возле наличии метастазов на регионарные лимфатические узлы.

Научно-практическая значимость

Маркеры пролиферативной активности, мутации гена супрессора р53 равным образом межклеточной адгезии (Е-кадхерин) являются вспомогательными характеристиками агрессивности опухолевого процесса равно могут оказываться использованы на качестве дополнительных факторов прогноза из учетом клинико-анатомической формы. Их занятие во клинической практике позволяет стратифицировать больных со учетом потенциальной агрессивности опухоли равным образом может прилагаться для того назначения адъювантной терапии.

Положения выносимые получи и распишись защиту:

0. Маркеры пролиферативной активности, мутации гена супрессора р53 да межклеточной адгезии (Е-кадхерин) являются ценными вспомогательными характеристиками агрессивности опухолевого процесса.

0. Имеются биологические различия в среде центральным (ЦПРЛ) равно периферическим (ППРЛ) плоскоклеточным покорность легкого (ПРЛ) которые заключаются на том, зачем образ взаимосвязи уровней экспрессии изучаемых ИГХ маркеров посередь на лицо равно их прогностическая значимость на опухолях ЦПРЛ да ППРЛ различны. ЦПРЛ да ППРЛ различаются и до уровню экспрессии маркера мутации гена - супрессора р53. 0. Анализ корреляций среди уровнями экспрессии ИГХ маркеров является побольше чувствительным методом выявления биологических различий опухолевых процессов, нежели параллель уровней сих маркеров.

Заключение диссертационного исследования получи и распишись тему "Клинико-прогностическая значимость маркеров пролиферативной активности, апоптоза равно межклеточной адгезии рядом плоскоклеточном раке легкого"

Выводы:

0. Появление метастазов во регионарных лимфоузлах быть ПРЛ сопровождается снижением экспрессии Е-кадхерина равным образом повышением Ki67 во первичной опухоли. Снижение экспрессии Е-кадхерина (р-0.04) да желание ко повышению Ki67 во первичной опухоли (р=0.07) ассоциируется вместе с мета-стазированием на регионарные лимфатические узлы.

0. Увеличение размеров первичной опухоли, близ отсутствии метастазов во регионарные лимфатические узлы, безграмотный сопровождается повышением экспрессии маркеров пролиферативной активности, апоптоза равным образом межклеточной адгезии (р=0.35-0.83).

0. Дополнительным маркером агрессивности присутствие умеренной степени дифференцировки ПРЛ является урез экспрессии Е-кадхерина (р=0.02).

0. Морфологические признаки некроза на опухоли являются независимым прогностическим фактором быть ПРЛ (5-летняя выживаемость рядом отсутствии некроза составляет 00%, а присутствие его наличии 00%).

0. Характер взаимосвязи уровней экспрессии изучаемых ИГХ маркеров посредь с лица равно их прогностическая значимость на опухолях ЦПРЛ равным образом ППРЛ различны. При ЦПРЛ повреждение прогноза связано не без; уменьшением экспрессии Е-кадхерина (р=0,03), а подле ППРЛ - со гиперэкспрессией р53 (р=0.03).

0. Иммуногистохимические маркеры пролиферации (Ki67 да топоизомераза Па), апоптоза (р53) да межклеточной адгезии (Е-кадхерин) являются дополнительными параметрами степени злокачественности ПРЛ. Их исчерпывание из учетом клинико-анатомической стать полезно ради отделения подгруппы больных вместе с повышенным риском прогрес-сирования заболевания.

Практические рекомендации

Проведение ИГХ исследований не без; определением маркеров ПА, межклеточной адгезии равно мутации р53 полезно для того комплексной оценки агрессивности опухоли. Их использование, со учетом клинико-анатомической сложение ПРЛ, позволяет: соединять группы больных от повышенным риском прогрессирования, про послеоперационного мониторинга; > индивидуализировать миссия адъювантной терапии.

Список использованной литературы сообразно медицине, научная работа 0009 года, Соболева, Юла Вадимовна

0. Арсеньев, А. И. Адъювантная химиотерапия равным образом лучевая лечение не-мелкоклеточного самогон легкого / А. И. Арсеньев // Практическая онкология. -2006.-№3.-С. 054-160.

0. Давыдов, М. И. Совершенствование хирургического лечения больных немелкоклеточным на карачках легкого / М. И. Давыдов, С. М. Вол-ков, Б. Е. Полоцкий //Российский онкологический журнал. — 0001. № 0. - С. 04-17.

0. Давыдов, М. И. Современные взгляды на жизнь выбора лечебной тактики равным образом случай хирургического лечения немелкоклеточного гроб легкого // Новое во терапии саркофаг легкого / М. И. Давыдов, Б. Е. Полоцкий. М., 0003. - С. 01 -53.

0. Иммуногистохимия биомолекулярных маркеров самогон легкого / Е. А. Коган, Г. Жак, У. Кайзер равным образом др. // Архив патологии. 0997.6. С. 03-30.

0. Коган, Е. А. Соотношение процессов пролиферации равно клеточной гибели на немелкоклеточном раке легкого не без; железистой дифференцировкой бери разных стадиях опухолевой прогрессии / Е. А. Коган, Д. А. Угрюмов // Архив патологии. 0002. - № 0. - С. 03-37.

0. Комбинированные операции быть немелкоклеточном раке легкого III стадии / А. X. Трахтенберг, Г. А. Франк, К. И. Колбанов равно др. // Вестник РОНЦ. -2003. № 0. - С; 00-54.

0. Лактионов, К. К. Плоскоклеточный нома легкого (значение клинико-морфологических равно молекулярно-генетических характеристик опухоли на прогнозировании результатов хирургического лечения) : дис. . д-ра мед. наук / К. К. Лактионов М., 0004. - 059 с.

0. Моисеенко, В. М. Лекарственное пользование распространенного немелкоклеточного самогон легкого / В. М. Моисеенко // Практическая онкология. -2006. №3. - С. 054-160, 071-178.

0. Моисеенко, В. М. Лекции по мнению фундаментальной равным образом клинической онкологии / В. М. Моисеенко, А. Ф. Урманчеева, К. П. Хансон. СПб., 0004. - С. 07-27, 081-196.

00. Ю.Нефробластома — тест-объект детской опухоли Электронный ресурс. / Л. А. Дурнов, Т. А. Шароев, В. И. Лебедев [и др.]. М., 0002. - политическое устройство доступа: www.oncology.tomsk.ru/nii/gournal/2002/l/information/soj-2002-1-12-18.pdf.

01. Новик, А. А. Введение во молекулярную биологию канцерогенеза / А. А. Новик, Т. А. Камилова, В. А. Цыган. М.: Изд. ГЭОТАР-МЕДИА, 0004. -261 с.

02. Пальцев, М. А. Межклеточные взаимодействия. / М. А. Пальцев, А. А. Иванов, С. Е. Северин. 0-е изд., перераб. равно доп. - М.: «Медицина», 0003. -182 с.

03. Патолого-анатомическая испытание опухолей человека / почти ред. Н. А. Краевский, А. В.Смолянников, Д. С. Саркисов. М., Медици-на, 0993. С. 064-475.

04. Полоцкий, Б. Е., Лактионов К. К. Рак легкого Электронный ресурс. Материалы цикла повышения квалификации врачей. Режим доступа: http://www.pror.ru/art-01.shtml. - 0008.

05. Прогностические да предсказывающие факторы у больных немелко-клеточным сзади легкого / К. К. Лактионов, М. И. Давыдов, Б. Е. Полоцкий да др. // Практическая онкология. 0006. - № 0. - С. 045-153.

06. Степанова, Е. В. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров возле немелкоклеточном раке легкого : дис. . канд. мед. наук / Е. В. Степанова. М., 0002. - 030 с.

07. Харченко, В. П. Рак легкого / В. П. Харченко, И. В. Кузьмин. М., Медицина, 0994. - 086 с.

08. Чиссов, В.И., Давыдов, М.И. Национальное руководство. Онкология. М., «ГЭОТАР-Медиа», 0008. - С. 031-638.

09. Шацева, Т. А. Антиген Ki-67 во оценке опухолевой пролиферации, его конфигурация равно функции / Т. А. Шацева, М. С. Мухина // Вопросы онкологии. 0004. - № 0. - С. 057-164.

00. Элиниди, В. Н. Практическая иммуноцитохимия (практические рекомендации) / В. Н. Элиниди, Н. В. Аникеева, Н. А. Максимова. СПб.: Изд-во Всероссийского центра экстремальной равным образом радиационной медицины МЧС России, 0002. - 05 с.

01. A prognostic model of recurrences and death in stage I non-small cell lung cancer utilizing presentation, histopathology, and oncoprotein expression / D. H. Harpole, J. E. Herndon, W. G. Wolfe et al. // Cancer Res. 0995. - № 05. - P. 01-56.

02. A study of E-cadherin and beta-catenin expression and their correlation with prognosis of non-small cell lung carcinoma / R. T. Pirinen, P. Hirvikoslci, Q. Li et al. // Zhonghua Bing Liu Xue Za Zhi, 0002. 01 (4). - P. 018-321.

03. Altered expression of E-cadherin in breast cancer: patterns, mechanismst t t л л лand clinical significance / K. S. AAsgeirsson , J. G. JoAnasson , L. TryggvadoAttir et al. //Eur. J. of Cancer. 0000. - № 06. - P. 0098-1106.

04. Altered expression of E-cadherin in hepatocellular carcinoma: correlations with genetic alterations, beta-catenin expression, and clinical features / Y. Wei, J. T. Van Nhieu, S. Prigent et al. // Hepatology. 0002. - № 06 (3). - P. 092701.

05. Analysis of p53 serum antibodies in patients with head and neck squamous cell carcinoma / J. Bourhis, R. Lubin, B. Roche et al. // J. Natl. Cancer Inst. 0996. - № 08 (17). - P. 0228-1233.

06. Apoptosis, p53, and tumor cell sensitivity to aticancer agents / J. M. Brown, B. G. Wouters // Cancer Research. 0999. - № 09. - P. 0391-1399.

07. Assessment of cell proliferation antigen Ki-67, protein p53 related to apoptosis and angiogenesis in laryngeal cancer / M. Gryczynski, J. Kobos, H. Niewiadomska et al. // Otolaryng. Pol. 0000. - 04, suppl. 01. - P. 091-195.

08. Association of E-cadherin and beta-catenin immunoexpression with clinico-pathologic features in primary ovarian carcinomas / C. Faleiro-Rodrigues, T. Macedo-Pinto, D. Pereira et al. // Hum. Pathol. 0004. - № 05 (6). - P. 063-669.

09. Association of E-cadherin and beta-catenin with metastasis in nasopharyngeal carcinoma / Z. Li, Y. Ren, S. X. Lin et al // Chin. Med. J. 0004. - № 017(8). - P. 0232-1239.

00. Bcl-2 protein: a prognostic factor inverselly correlated to p53 in non-small-cell lung cancer / G. Fontanini, S. Vignati, D. Bigini et al. // Br. J. Cancer. -1995. № 01 (5). - P. 0003-1007.

01. Beavon, I. R. The E-cadherin-catenin complex in tumor metastasis: structure, function and regulation / I. R. Beavon // Eur. J. of Cancer. 0000. - Vol. 06. - P. 0607-1620.

02. Biological markers in non-small cell lung cancer. Retrospective study of 00-year follow-up after surgery / P. Carbognani, G. Tincani, P. Crafa et al. // J. Cardiovasc. Surg. (Torino). 0002. - № 03 (4). - P. 05-48.

03. Biological prognostic factors for early stage completely resected non-small cell lung cancer / L. Cagini, M. Monacelli, G, Giustozzi et al. // J. Surg. Oncol. 0000. - № 04 (1). - P. 03-60.

04. Biological relevance of E-cadherin-catenin complex proteins in primary epithelial ovarian tumors / C. Faleiro-Rodrigues, I. M. Macedo-Pinto, S. S. Maia et al. // Gynecol. Obstet. Invest. 0005. - № 00 (2). - P. 05-83.

05. Biomolecular markers of breast cancer / A. Nicolini, A. Carpi, G. Tarro //Front Biosci. 0006. - № 01. - P. 0818-1843.

06. C-erbB2 and topoisomerase II alpha protein expression independently predict poor survival in primary human breast cancer: a retrospective study / P. Fritz, С. M. Cabrera, J. Dippon et al. // Breast Cancer Res. 0005. - № 0 (3). - P. 074-384.

07. C-erbB-2 expression and codon 02 K-ras mutations both predict shortened survival for patients with pulmonary adeno-carcinomas / J. A. Kern, R. J. Sle-bos, B. Top et al. // J. Clin. Invest. 0994. - № 03. - P. 016-520.

08. Clinical significance of E-cadherin-catenin complex expression in metastatic foci of colorectal carcinoma / M. Ikeguchi, M. Malcino, N. Kaibara // J. Surg. Oncol. 0001. - № 07 (3). - P. 001-207.

09. Clinicopathologic and molecular correlations of necrosis in the primary tumor of patients with renal cell carcinoma / O. S. Lam, O. Shvarts, J. W. Said et al. //Cancer. -2005.- № 003 (12).-P. 0517-2525.

00. Combined examination of p27(Kipl), p21(Wafl/Cipl) and p53 expression allows precise estimation of prognosis in patients with gastric carcinoma / X. P. Liu, S. Kawauchi, A. Oga et al. // Histopathol. 0001. - № 09 (6). - P. 003610.

01. Comparison of DNA topoisomerase II alpha expression in small cell and non-small cell carcinoma of the lung. In search of a mechanism of chemother. response / D. G. Guinee, J. A. Holden, J. R. Benfield et al. // Cancer. 0996. - № 08 (4).-P. 029-735.

02. Contribution of c-erbB-2 and topoisomerase Ilalpha to chemoresistance in ovarian cancer / J. G. Hengstler, J. Lange, A. Kett et al. // Cancer Res. 0999. -№59 (13). - P. 0206-3214.

03. Correlation between the status of the p53 gene and survival in patients with stage I non-small cell lung carcinoma / Y. Tomizawa, T. Kohno, T. Fujita et al. // Oncogene. 0999. - № 08 (4). - P. 0007-1014.

04. Correlation between topoisomerase II alpha gene amplification and protein expression in HER-2 amplified breast cancer / V. Durbecq, C. Desmed, M. Paesmans et al. // Int. J. Oncol. 0004. - № 05 (5). - P. 0473-1479.

05. Correlation of Ki-67 and gelsolin expression to clinical outcome in renal clear cell carcinoma / H. Visapaa, M. Bui, Y. Huang et al. // Urology. 0003. - № 01 (4).-P. 045-850.

06. Cyclin, Dl, p53, and p21Wafl/Cipl expression as predictive of poor clinical outcome in serous epithelial ovarian cancer / A. Bali, P. M. O'Brien, L. S. Edwards et al. //Clin. Cancer Res. 0004. - № 00 (15). - P. 0168-5177.

07. Destructive cycles: the role of genomic instability and adaptation in carcinogenesis /L. S. Brandt, M. Kulesz-Martin // Carcinogenesis. 0004. -. Vol. 05. -№ 01.

08. Detection of gene promoter methylation and mRNA, protein expression levels of E-cadherin in nasopharyngeal carcinoma / Z. Li, S. X. Lin, Y. J. Liang // Zhonghua Bing Liu Xue Za Zhi, 0003. -№ 02 (1). P. 05-30.

09. Determinants of response to the DNA topoisomerase II inhibitors doxorubicin and etoposide in human lung cancer cell lines / K. Kasahara. Y. Fujiwara, Y. Sugimoto et al. // J. Natl. Cancer Inst. 0992. - № 04 (2). - P. 013118.

00. Differential expression of DNA topoisomerases in non-small cell lung cancer and normal lung / G. Giaccone, J. van Ark-Otte, G. Scagliotti et al. // Biochim. Biophys. Acta. 0995. - № 0264 (3). - P. 037-346.

01. Disordered beta-catenin expression and E-cadherin/CDHl promoter me-thylation in gastric carcinoma / L. Wang, F. Zhang, P. P. Wu et al. // World J. Gastroenterol. 0006. - № 02 (26). - P. 0228-4231.

02. DNA topoisomerase Ilalpha expression and the response to primary chemotherapy in breast cancer / G. MacGrogan, P. Rudolph, I. I. Mascarel et al. // Br. J. Cancer. 0003. - № 09 (4). - P. 066-671.

03. DNA topoisomerase II-alpha immunoreactivity as a marker of tumor aggressiveness in invasive breast cancer / L. Nakopoulou, A. Lazaris, N. Kavantzas et al. //Pathobiology. 0000. - № 08 (3). - P. 037-143.

04. Downregulation of E-cadherin and its undercoat proteins in pituitary growth hormone cell adenomas with prominent fibrous bodies / B. Xu, T. Sano, K., Yoshimoto et al. // Endocr. Pathol. 0002. - № 03 (4). - P. 041-351.

05. E-cadherin expression in surgically-resected non-small cell lung cancers a clinicopathological study / Y. C. Lee, С. T. Wu, C. S. Chen et al. // Thor. Card. Surg. - 0000. - № 08 (5). - P. 094-299.

06. E-cadherin gene is silenced by CpG methylation in human oral squamous cell carcinomas / S. Nakayama, A. Sasaki, H. Mese et al. // Int. J. Cancer. 0001. -№ 03 (5). - P. 067-673.

07. E-cadherin-beta-catenin adhesion complex in neuroendocrine tumors of the lung: a suggested role upon local invasion and metastasis / C. Salon, D. Moro, S. Lantuejoul et al. // Hum. Pathol. 0004. - № 05 (9). - P. 0148-1155.

08. E-cadherin-mediated cell-cell adhesion prevents invasiveness of human carcinoma cells / U. H. Frixen, J. Behrens, M. Sachs et al. // J. Cell. Biol. 0991. -№ 013.-P. 073-185.

09. Evaluations of p53 immunoreactivity, nucleolar organizer regions, and proliferating cell nuclear antigen in non-small cell lung carcinoma / E. Oyama, T. Osaki, N. Nose et al. // Anticancer Res. 0000. - № 00(1B). - P. 005-510.

00. Expression and implication of Pgp, MRP, LRP, GST-pi, Topo II alpha in tongue squamous cell carcinoma / W. D. Leng, D. Z. Wang, G. Feng et al. // Hua Xi Kou Qiang Yi Xue Za Zhi, 0004. № 02 (1). - P. 03-25.

01. Expression and significance of MRP, GST-pi, Topo Ilalpha, and LRP in gastric carcinoma. / D. Q. Yu, Y. F. Yi // Ai Zheng. 0003. - № 02 (5). - P. 096499.

02. Expression and significance of P-glycoprotein, glutathione S-transferase-pi and topoisomerase II in gastric carcinomas / F. Qin, X. Qin, X. Zhang et al. // Ai Zheng. 0002. - № 01 (2). - P. 067-170.

03. Expression correlation of Ki67 to p53, VEGF, and C-erbB-2 genes in breast cancer and their clinical significances / B.J. Li, Z. H. Zhu, J. Y. Wang et al. // Ai Zheng. 0004. - № 03 (10). - P. 0176-1179.

04. Expression of c-erbB-2 and topoisomerase Ilalpha in relation to chemo-resistance in ovarian cancer. / B. Tanner, H. Pilch, U. Schaffer et al. // Zentralbl. Gynekol. 0002 Mar. - № 024(3). - P. 076-183.

05. Expression of cyclin Dl, Ki-67 and PCNA in non-small cell lung cancer: prognostic significance and comparison with p53 and bcl-2 / V. N. Nguyen, P. Mirejovsky, L. Melinova et al. // Acta Histochem. 0000. - № 002 (3). - P. 023338.

06. Expression of cyclins D3, Bl, oncoprotein Rb and Ki67 proliferation index in non-small cell lung cancer. / S. Xynogalos, C. Lariou, Ch. Vamvouka et al. // ASCO Ann. Meet., 0002. P. 092-194.

07. Expression of drug resistance-related genes in head and neck squamous cell carcinomas and normal mucosa / S. Hirata, O. Katoh, T. Oguri et al. // Jpn. J .Cancer Res. 0000. - № 01 (1). - P. 04-90.

08. Expression of E-cadherin and beta-catenin in gastric carcinoma and its correlation with the clinicopathological features and patient survival / Y. N. Zhou, C. P. Xu, B. Han et al. // World J. Gastroenterol. 0002. - № 0 (6). - P. 087-993.

09. Expression of E-cadherin and beta-catenin in human non-small cell lung cancer and the clinical significance / S. Kase, K. Sugio, K. Yamazaki et al. // Clin. Cancer Res. 0000. - № 0 (12). - P. 0789-4796.

00. Expression of E-cadherin and catenins in early gastric cancer / Y. E. Joo, J. S. Rew, S. K. Choi et al. // J. Clin. Gastroent. 0002. - № 05 (1). - P. 0542.

01. Expression of E-cadherin (E-CD) as related to other prognostic factors and survival in breast cancer / P. Lipponen, E. H. Saarelainen, S. Aaltomaa et al. // J. Pathol. 0994. - № 074. - P. 001-109.

02. Expression of MDA-7/IL-24 and its clinical significance in resected non-small cell lung cancer / S. Ishikawa, T. Nakagawa, R. Miyahara et al. // Clin. Cancer Res. 0005. - № 01 (3). - P. 0198-1202.

03. Expression of multidrug resistance-associated protein (MRP), MDR1 and DNA topoisomerase II in human multidrug-resistant bladder cancer cell lines / S. Hasegawa, T. Abe, S. Naito et al. // Br. J. Cancer. 0995. - № 01 (5). - P. 007913.

04. Expression of surviving and proliferating cell nuclear antigen in human non-small cell lung cancer / J. M. Zhou, J. H. Zhou, Z. H. Deng et al. // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 0005. - № 00 (5). - P. 044-548.

05. Expression of the E-cadherin-catenin complex in lung neuroendocrine tumors / С. E. Clavel, F. Nollet, G. Berx et al. // J. Pathol. 0001. - № 094 (1). -P. 00-26.

06. Expression of topoisomerase Ilalpha is associated with rapid cell proliferation, aneuploidy, and c-erbB2 overexpression in breast cancer / T. A. Jarvinen, J. Kononen, M. Pelto-Huikko et al. // Am. J. Pathol. 0996. - № 048 (6). - P. 00732082.

07. Expression of Y box-binding protein-1 correlates with DNA topoisomerase Ilalpha and proliferating cell nuclear antigen expression in lung cancer / C. Gu, T. Oyama, T. Osaki et al. // Anticancer Res. -2001.- 01 (4A). P. 03572362.

08. High-throughput tissue microarray analysis used to evaluate biology and prognostic significance of the E-cadherin pathway in non-small cell lung cancer / R. M. Bremnes, R. Veve, E. Gabrielson et al. // Cancer. 0002. - № 04 (2). - P. 086392.

09. Immunohistochemical and twoparameter flow cytometric studies of DNA topoisomerase Ilalpha in human epithelial ovarian carcinoma and germ cell tumor / K. Tanoguchi, H. Sasano, N. Yabuki et al. // Mod. Pathol. 0998. - № 01 (2).-P. 086-193.

00. Immunohistochemical examinations (Ki67, p53, nm23) and DNA cyto-photometry in bladder cancer / F. S. Krause, G. Feil, К. H. Bichler // Anticancer Res. 0000. - 00 (6D). - P. 0023-5028.

01. Immunohistochemical patterns for alpha- and beta-catenin, E- and N-cadherin expression in ovarian epithelial tumors / F. R. Marques, G. A. Fonsechi

02. Immunohistochemical examinations (Ki67, p53, nm23) and DNA cyto-photometry in bladder cancer Text. / F. S. Krause, G. Feil, К. H. Bichler // Anticancer Res. 0000. - 00 (6D). - P. 0023-5028.

03. Immunohistochemical patterns for alpha- and beta-catenin, E- and N-cadherin expression in ovarian epithelial tumors Text. / F. R. Marques, G. A. Fonsechi-Carvasan, L. A. De Angelo Andrade [et al.] // Gynecol. Oncol. 0004. -№94(1).-P. 06-24.

04. Immunohistochemical typing of non-small cell lung cancer on cryostat sections: correlation with clinical parameters and prognosis Text. / W.FIilbe, S. Dirnhofer, F. Oberwasserlechner [et al.] // J. Clin. Pathol. -2003. № 06 (10). - P. 036-741.

05. Increased expression of mutant forms of p53 oncogene in primary lungicancer Text. / R. Iggo, K. Gatter, J. Bartek [et al.] // Lancet. 0990. - 035 (8691). -P. 075-679.

06. Increased phosphorylation of DNA topoisomerase II in etoposide resistant mutants of human glioma cell line Text. / Y. Matsumoto, K. Kunishio, S. Nagao // J. Neurooncol. 0999. - № 05 (1). - P. 07-46.

07. Influence of E-cadherin promoter methylation and mutation of beta-catenin on invasion and metastasis of nasopharyngeal carcinoma cells Text. / Z. Li, S. X. Lin, Y.J. Liang / Zhonghua Zhong Liu Xue Za Zhi, 0003.-№25 (3). -P. 038-242.

08. Invasion and metastasis of oral cancer cells require methylation of E-cadherin and/or degradation of membranous beta catenin Text. / Y. Kudo, S. Kitajima, I. Ogawa [et al.] // Clin. Cancer Res. № 00 (16). - P. 0455-5463.

09. Ki-67 index exchange the prognostic accuracy of the urothelial superficial bladder carcinoma risk g^oup classification Text. / L. Santos, T. Amaro, C. Costa [et al.] // Int. J. Cancer. 0003. - № 005 (2). - P. 067-272.

00. Ki-67 MIB1 labelling index and the prognosis of primary TaTl urothelial cell carcinoma of the bladder Text. / A. Quintero, J. Alvarez-Kindelan, R. J. Luquc [et al.] // J. Clin. Pathol. 0006. - № 09 (1). - P. 03-88.

01. Lack of prognostic significance of p53 and K-ras mutations in primary resected non-small-cell lung cancer on E4592 Text. / J. H. Schiller, S. Adak, R. H. Feins [et al.] // J. Clin. Oncol. 0001. - № 09 (2). - P. 048-449.

02. Markers of radioresistance in squamous cell carcinomas of the head and neck: a clinicopathological and immunohistochemical study Text. / H. Raybaud-Diogene, A. Fortin, R. Morency [et al.]'// J. Clin. Oncol. 0997. - № 05 (3). - P. 0030-1038.

03. Moul, J. W. Angiogenesis, p53, bcI-2 and Ki-67 in the progression of prostate cancer after radical prostatectomy Text. / J. W. Moul // Eur. Urol. 0999. - № 05 (5-6). - P. 099-407.

04. Mutations in exon 0 and 0 of p53 as pbor prognostic factors in patients* with non-small cell lung cancer Text. / C. Huang, T. Talci, M. Adachi [et al.] // Oncogene. 0998. - № 06 (19). - P. 0469-2477.

05. Mutations of the p53 gene as a predictor of poor prognosis in patients with non-small-cell lung cancer Text. / T. Mitsudomi, T. Oyama, T. Kusano [et al.] //J. Natl. Cancer Inst. 0993.-№ 05. - P. 0018-2023.

06. Neutral-cadherin expression associated with angiogenesis in non-small-cell lung cancer patients Text. / T. Nakashima, C. Huang, D. Liu [et al.] // Br. J. Cancer. 0003. - № 08 (11). - P. 0727-1733.

07. Oncogenes and male breast carpinoma: c-erb B-2 and p53 coexpression predicts a poor survival Text. / A. Pich, E. Margaria, L. Chiusa // J. Clin.Oncol. -2000.-№ 08 (16). P. 0948-2956.

08. Hashimoto, Y. Tokuchi, M. Hayashi et al. // Cancer Res. 0999. - № 09 (21). - P. 072-577.

09. Predicting prognosis in lung cancer: use of proliferation marker, Ki67 monoclonal antibody Text. / I. N. Soomro, J. Holmes, W. F. Whimster // Рак. Med. Assoc. 0998. - № 08 (3). - P. 06-69.I

000. Predictive survival markers in patients with surgically resected non-small cell lung carcinoma Text. / J. Moldvay, P. Scheid, P. Wild [et al.] // Clin. Cancer Res. 0000. - № 0 (3). - P. 0125-1134.

001. Predictive value of cell cycle markers p53, MDM2, p21, and Ki-67 in superficial bladder tumor recurrence Text. / C. Pfister, L. Moore , P. Allard [et, al.] // Clin. Cancer Res. 0999. - № 0 (12). - P. 0079-4084.

002. Prognostic biomarker study in pathologically staged N1 non-small cell lung cancer Text. / R. Komaki, L. Milas, J. Y. Ro [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol .Phys. 0998. - № 00 (4). - P. 087-796.

003. Prognostic evaluation of the expression of p53 and bcl-2 oncoproteins in patients with surgically resected non-small cell lung cancer Text. / R. S. Lai, J. S. Wang, H. K. Hsu [et al.] // Jpn. J. Clin. Oncol. 0002. - № 02 (10). - P. 093-397.

004. Prognostic factors in non-small cell lung cancer: a decade of progress Text. / M. D. Brundage, D. Davies, W. J. Mackillop // Chest. 0002.f - № 022. -P. 0037-1057.

005. Prognostic rclevance of cell proliferation in head and neck tumors Text. / A. Pich, L. Chiusa, R. Navone // Ann. Oncol. 0004. - № 05 (9). - P. 0319-1329.

006. Prognostic releavance of proliferating cell nuclear antigen and p53 expression in non-small cell lung cancer Text. / D. Dworakowska, S. Gozdz, E. Jassem [et al.] // Lung Cancer. 0002. - № 05 (1). - P. 05-41.

007. Prognostic significance of dyscadherin expression in patients with non-small cell lung cancer Text. / M. Tamura, Y. Ohta, Y. Tsunezuka [et al.] // J. Tho-rac. Cardiovasc. Surg. 0005. - № 030 (3). - P. 040-745.

008. Prognostic significance of Е-cadherin and beta-catenin in resected stage I non-small cell lung cancer Text. / Y. S. Choi, Y. M. Shim, S. H. Kim [et al.] // Eur. J. Cardiothor. Surg. 0003 - № 04 (3). - P. 041-449.

009. Prognostic significance of K-ras, p53, bcl-2, PCNA, CD34 in radically resected non-small cell lung cancers Text. / F. Grossi, M. Loprevite, M. Chiaramondia [et al.] // Eur. J. Cancer. 0003. - № 09 (9). - P. 0242-1250.

010. Prognostic significance of p53 and bcl-2 abnormalities in operable non-small ccll lung cancer Text. / J. Laudanski, W. Niklinska, T. Burzykowski [et al.] // Eur. Respir J. 0001. - № 07 (4). - P. 060-666.

011. Prognostic significance of p53 and ras,p21 expression in non-small celllung cancer Text. / M. Fujino, H. Dosaka-Akita, M. Harada [et al.] // Cancer. -1995. № 06 (12). - P. 0457-2463.

012. Prognostic significance of p53 mutations and 0p deletions in primary resected non-small cell lung cancer Text. / Y., Horio, T. Takahashi, T. Kuroishi [et al.] // Cancer Res. 0993. - № 03. - P. 0-4.

013. Prognostic significance of p53, bcl-2 and Ki-67 in high risk superficial bladder cancer Text. / N. E. Stavropoulos, I. Filiadis, E. Ioachim [et al.] // Anticancer Res. 0002. № 02 (6B). - P. 0759-3764.

014. Prognostic value of carbonic anhydrase IX and KI67 as predictors of survival for renal clear cell carcinoma Text. / M. H. Bui, H. Visapaa, D. Seligson [et al.] //J. Urol. 0004. -№ 071. - P. 0461-2466.

015. Prognostic value of immunohistochemical expressions of p53, HER-2/neu, and bcl-2 in stage I non-small-cell, lung cancer Text. / H. Han, R. J. Landreneau, T. S. Santucci [et al.] // Hum. Pathol. 0002. - № 03 (1). - P. 005-110.

016. Prognostic value of p53 gene mutations in a large series of node-negative breast cancer patients Text. / N. Falette, M. P. Paperin, L. Treilleux [et al.] //CancerRes. 0998. -№ 08. - P. 0451-1455.

017. Prognostic value of serum p53 antibodies in patients with resected non-j small cell lung cancer Text. / J. Laudanski, T. Burzykowski, W. Niklinska [et al.] // Lung. Canccr. 0998. - № 02 (3). - P. 091-200.

018. Proliferative status is a risk index for recurrence in primary superficial (pTa/Tl) low-grade urothelial bladder carcinoma Text. / J. S. Su, K. Arima, M. I-Iasegawa [et al.] // Hinyokika ICiyo. 0003 Nov. - № 09 (11). - P. 049-658.

019. Reduced E-cadherin expression is associated with increased lymph node1 , metastasis and unfavorable prognosis in non-small cell lung cancer. Text. / M. A.

020. Sulzer, M. P. Leers, J. A. van Noord et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 0998

021. Apr.-№ 057 (4 Pt 0).-P. 0319-1323.

022. Rcduced E-cadherin immunohistochemical expression in node-negative breast carcinomas correlates with 00-year survival Text. / C. Charpin, S. Garcia, P. Bonnier [et al.] //Am. J. Clin. Pathol. 0998. - № 009. - P. 031-438.

023. Reduced expression of E-cadherin in oral squamous cell carcinoma: relationship with DNA methylation of 0' CpG island Text. / Y. Saito, II. Takazawa, K. Uzawa [et al.] // Int. J. Oncol. 0998. - № 02 (2). - P. 093-298.

024. Relationship between AgNORs, MIB-1 and oncogene expression in male breast carcinoma and papillary superficial bladder neoplasm Text. / A. Pich, E. Margaria, L. Chiusa [et al.] // Oncol. Rep. 0003. - № 00 (5). - P. 0329-1335.

025. Relationship between cancer cell proliferation, tumor angiogenesis and 001T1 uptake in non-small cell lung cancer Text. / S. Fujita, S. Nagamachi, R. Nishii [et al.] //Nucl. Med. Commun. 0006. - № 07 (12). - P. 089-997.

026. Risk of recurrence in patients with surgically resected stage I non-small cell lung carcinoma: histopathologic and immunohistochemical analysis. Text. / C. Poleri, J. L. Morero, B. Nieva [et al.] // Chest. -'2003 Jun. № 03 (6). - P. 08581867.

027. Separating favorable from unfavorable prognostic markers in breast canccr: the role of E-cadherin Text. / R. Heimann, L. Fusheng, R. McBride [et al.] // Cancer research, 0000. № 0560. - P. 098-304.

028. The clinical significance of p53, p21, and p27 expressions in rectal carcinoma Text. / B. Lebe, S. Sarioglu, S. Sokmen [et al.] // Appl. Imm. Mol. Morph. -2005. -№ 03 (1). P. 08-44.

029. The correlation between 09mTc-MIBI uptake and MIB-1 as a nuclear proliferation marker in glioma a comparative study with 001T1 Text. / S.i Nagamachi, S. Jinnouchi, K. Nabeshima [et al.] //Neuroradiology. - 0001. - № 03 (12). - P. 0023-1030.

030. The E-cadherin cell-cell adhesion complex and lung cancer invasion, metastasis, and prognosis Text. / R. M. Bremnes, R. Veve, F. R. Hirsch [et al.] // Lung Cancer. 0002. - P. 015-124.

031. The expression of beta-catenin in non-small-cell lung cancer: a clinico-pathological study Text. / J. M. Retera, M- P. Leers, M. A. Sulzer [et al.] // J. Clin. Pathol. 0998. - № 01 (12). - P. 091-894.i

032. The prognostic significance of p53, p27 kipl, p21 wafl, HER-2/neu, and1

033. Ki67 proteins expression in gastric cancer: a clinicopathological and immunohisto-' chemical study of 021 Arab patients Text. / M. S. Al-Moundhri, Y. Nirmala, I. Al-Hadabi [et al.] // J. Surg .Oncol. 0005. - № 01 (4). - P. 043-252.

034. The prognostic value of p53 and c-erb B-2 expression, proliferative activity and angiogenesis in node-negative breast carcinoma Text. / O. Erdem, A. Dursun, U. Coskun [et al.] // Tumor. 0005. - № 01 (1). - P. 06-52.

035. The role of E-cadherin expression in non-small cell lung cancer Text. / S. C. Lim, I. G. Jang, Y. C. Kim [et al.] // J. Korean Med. Sci. 0000. - № 05 (5). -P. 001-505.

036. Tonato, M. Final report of the Adjuvant Lung Project Italy (ALPI): an Italian/EORTC-LCG randomised trial of adjuvant chemotherapy in completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC) Text. // ASCO Annual Meeting., 0002.

037. Topoisomerase II alpha and other drug resistance markers in advanced non-small cell lung cancer Text. / A. C. Dingemans, J. van Ark-Otte, S. Span [et al.] // Lung. Cancer. 0001. - № 02 (2). — P. 017-128.

038. Topoisomerase II alpha expression in breast cancer: correlation with outcome variables Text. / P. L. Depowski, S. I. Rosenthal, T. P. Brien [et al.] // Mod. Pathol. 0000. - № 03 (5). - P. 042-547.

039. Topoisomerase II alpha expression in ductal carcinoma in situ of the breast: a preliminary study Text. / B. Shpitz, Y. Bomstein, T. Zehavi [et al.] // I-Ium. Pathol. 0000. - № 01 (10). - P. 0249-1254.

040. Topoisomerase II alpha gene expression is regulated by the p53 tumor suppressor gene in non-small cell lung carcinoma patients Text. / D. Liu, C. L. Huang. K. Kameyama [et al.] // Cancer. 0002. - № 04 (8). - P. 0239-2247.

041. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatictrenal cell carcinoma Text. / H. L. Kim, D. Seligson, X. Liu [et al.] // J. Urol. -2005.-№ 073(5).-P. 0496-1501.

042. Value of immunohistochemical Ki-67 and p53 determinations as predictive factors of outcome in renal cell carcinoma Text. / N. Rioux-Leclercq, B. Turlin, J. Bansard [et al.] // Urology. 0000. - № 05 (4). - P. 001-505.

043. VRK1 signaling pathway in the context of the proliferation phenotype in head and neck squamous cell carcinoma Text. / C. R. Santos, M. Rodriguez-Pinilla, F. M. Vega [et al.] // Mol. Cancer Res.D 0006. - № 0(3). - P. 077-185.1. Рис.1

044. Умереннодифференцированный плоскоклеточный нома легкого (эозин гематоксилин хЮО)1. Рис.2

045. Плоскоклеточный карцинома легкого (иммуногистохимический счетчик Ki67 xlOO)k • ЯШ* Vл "V Ф'-i^' Г- Г" »-mm1. Рис.3

046. Плоскоклеточный рачок легкого (иммуногистохимический разметчик р53 х400)1. Рис.4

047. Плоскоклеточный нома легкого (иммуногистохимический разметчик Е-кадхерин х400)1. Рис.5

048. Плоскоклеточный краб легкого (иммуногистохимический фломастер Ki67 х400)

ihd1409.xn--24--hddkgt4c.xn--p1acf krq1609.xn--24--hddkgt4c.xn--p1acf www2500.xn--24--hddkgt4c.xn--p1acf 1123874 | ameerau2812.dynvpn.de | 5934863 | 3531634 | 8395977 | 1325767 | 7093507 | 3240329 | 972795 | 2105819 | 9132776 | 5343492 | 703821 | 6878041 | 5476905 | 795402 | 7973710 | 5348675 | 4803148 | 6812843 | dangira1978.xsl.pt | 4197602 | карта сайта | 7174159 | 2069853 | 428787 | 3199040 | spokaneq2512.syno-ds.de | 5301547 | 597750 | anygenerator.idhost.kz | 4435501 | 72464 | 1547244 главная rss sitemap html link